中年男人为什么伟哥越吃越没效果

一片没反应，两片还是没反应

如果你吃伟哥已经有一段时间，你可能经历过这个过程。

一开始 50 毫克就够。

后来 50 毫克不够，你加到 100 毫克。

100 毫克是西地那非的最大推荐剂量。

还是没反应。

你开始怀疑自己是不是「耐药」了，或者是不是年纪到了。

不是耐药。也不只是年纪。

是血管。

伟哥不会让你产生耐药

先把一个常见误解拆掉。

PDE5 抑制剂，也就是伟哥这一类药，没有真正的临床耐药现象。

受体不会饱和，代谢速率不变，药物也不诱导酶上调。

长期使用 PDE5 抑制剂的患者，药物动力学参数和第一次服用时几乎一样。

你的身体不会对它产生抗药性。

那为什么加量还是没用？

答案在机制里。

伟哥做的事只是中间一步

伟哥不作用在血管舒张通路的起点，它只作用在通路的一个中间环节。

完整的通路是这样的。

神经信号到达阴茎，内皮细胞释放一氧化氮，也就是 NO。

NO 进入平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，生成 cGMP。

cGMP 让平滑肌舒张，血液流入，血管充盈。

然后 PDE5 这个酶把 cGMP 降解掉，让过程自然结束。

伟哥做的事，只是抑制 PDE5，让 cGMP 不那么快被降解。

它不是产生 cGMP 的酶，也不是让 NO 释放的信号源。

它只是把已经生成的 cGMP 留住久一点，延长作用时间。

所以 ceiling effect 的真正含义

50 毫克已经能把 PDE5 的活性抑制到接近最大效应。

加到 100 毫克，抑制率再推高一些，但推得很有限。

这几个百分点的提升，对最终血流增量几乎没意义。

但如果上游坏了，问题就不在 PDE5。

内皮功能障碍的人，NO 本身就不够。

血管硬化的人，即使 cGMP 堆得再高，动脉管径也撑不开。

限速步骤已经从 PDE5 转移到更上游。

加量是在一个不是限速步骤的位置上重复施压。

毫无意义。

加到最大剂量无效是一个独立的临床信号

Shabsigh 2007 年发表过一项研究，结论是 PDE5 抑制剂的 non-responder 约 30% 到 35%。

这 30% 到 35% 里，绝大部分是血管性病因。

AUA 2018 年的 ED 诊疗指南也写得很清楚

对最大剂量 PDE5 抑制剂无反应，本身就是血管功能障碍的强提示。

这个信号不等于「换药」的指征。

真正含义是药不是问题所在，问题在血管。

具体说是内皮细胞功能障碍，通路受损，动脉开始硬化狭窄。

这个时候不能再在药上找办法。

要做的是停下来，做血管评估。

把血压、血脂、血糖、睾酮查清楚。

回到最朴素的那几件事：控糖，控脂，戒烟，运动，睡够。

一个补丁

上个月我写过一篇 ED 和心梗的文章。

那篇讲过，阴茎动脉只有 1-2 毫米，是全身最细的动脉。ED 通常比心梗早 2-5 年出现。

那篇文章讲的是为什么 ED 是心血管的检查引擎灯。

今天这篇是那篇的一个补丁。

当你把 PDE5 抑制剂加到最大剂量还不起作用的时候

加量不是在对抗耐药，

是在对抗自己的血管。